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Chegou a hora: COVID-19 e o SISTEMA NERVOSO!
Vamos de fio instrutivo comentando o que sabemos e, principalmente, 2 grandes achados dessa semana?
Que as sinapses comecem!
Vamos de fio instrutivo comentando o que sabemos e, principalmente, 2 grandes achados dessa semana?
Que as sinapses comecem!
A COVID-19 sempre chamou muito a atenção pelos aspectos respiratórios, naturalmente. A pneumonia e a síndrome respiratória severa que pode ser desencadeada pela infecção, bem como os problemas vasculares associados ao novo coronavírus foram alvo de muita investigação
Uma revisão da literatura científica publicada em Junho de 2020 na Annals of Neurology aponta que cerca de metade dos pacientes hospitalizados apresentam manifestações neurológicas de COVID-19. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ana.25807
Essas alterações incluem dor de cabeça, tontura, diminuição do estado de alerta, dificuldade de concentração, distúrbios do olfato e paladar, convulsões, derrames, fraqueza e dores musculares.
Os pesquisadores envolvidos comentaram, em reportagem, que é relevante os prof. de saúde estarem atentos a manifestações precoces (anteriores às respiratórias) da COVID-19 envolvendo o sistema nervoso (SN). https://www.technologynetworks.com/neuroscience/news/why-covid-19-is-a-threat-to-the-entire-nervous-system-336048
Nessa revisão, eles comentaram que a infecção teria potencial de invadir amplamente o SN, incluindo o cérebro, a medula espinhal e os nervos, bem como os músculos. Inicialmente, se pensava na falta de oxigenação e na disfunção vascular, mas hoje vemos que é mais profundo ainda
Hoje, sabemos que o vírus é capaz de causar infecção direta do cérebro e das meninges, que revestem o cérebro como um tecido de proteção e outras tantas funções. Também, a reação do sistema imunológico à infecção pode causar inflamação que pode danificar o cérebro e os nervos.
Observando infecções passadas, como a pandemia da SARS (2002) e da MERS (2012), a experiência com as complicações neurológicas delas nos daria uma base para considerar as complicações neurológicas relatadas e potenciais com SARS‐CoV‐2 e COVID‐19 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ana.25807
No caso da MERS e da SARS, as complicações neurológicas mais sérias foram felizmente extremamente raras. Os casos sugerem uma incidência mínima de ~1:200 casos (MERS) e 1: 1.000 casos (SARS). PORÉM, o nº total de casos confirmados de MERS e SARS juntos é de apenas ~10.500 casos.
Para a COVID-19 então... bem. Sempre me dá uma tristeza imensa lembrar quantos casos confirmados temos até então, sem perspectiva de controle a curto prazo em vários lugares, Brasil inclusive.
Voltemos para o cérebro
Voltemos para o cérebro
Como a COVID-19 tem um número de casos muito significativo e elevado comparado as antecessoras SARS e MERS, as manifestações neurológicas provavelmente também seriam amplas e diversas.
Para MERS e SARS, podemos diferenciar as implicações neurológicas em 3 ramos:
(1) as consequências neurológicas das doenças pulmonares e no restante do corpo associadas a COVID-19, incluindo encefalopatia e acidente vascular cerebral;
(1) as consequências neurológicas das doenças pulmonares e no restante do corpo associadas a COVID-19, incluindo encefalopatia e acidente vascular cerebral;
(2) invasão direta do sistema nervoso central (SNC) por vírus, incluindo encefalite;
(3) complicações pós-infecciosas e potencialmente mediadas pelo sist. imunológico, incluindo a síndrome de Guillain-Barre (GBS) e suas variantes e encefalomielite disseminada aguda (ADEM).
(3) complicações pós-infecciosas e potencialmente mediadas pelo sist. imunológico, incluindo a síndrome de Guillain-Barre (GBS) e suas variantes e encefalomielite disseminada aguda (ADEM).
Aqui nessa revisão, os autores explicam super bem cada um dos três itens acima descritos. Pretendo fazer um fio para cada um deles durante a semana :)
Por hora, coloco a figura adaptada para o português (minha tradução) da revisão: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ana.25807
Por hora, coloco a figura adaptada para o português (minha tradução) da revisão: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ana.25807
Num outro estudo que acompanhou 60 pacientes recuperados de COVID-19, +- 39 anos, +-55% homens e +-45% mulheres, observaram que alterações neurológicas foram observadas em 55% dos pacientes que tiveram COVID-19. https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(20)30228-5/fulltext
Volumes maiores foram observados nesses pacientes em regiões importantes para o processamento de cheiros, a formação de memórias, entre outras regiões.
Esse achado é importantíssimo: essas alterações na estrutura e função do cérebro estão presentes nos estágios de RECUPERAÇÃO da COVID-19, sugerindo as consequências de longo prazo da infecção pelo SARS-CoV-2.
É importante investigar a relação entre as áreas afetadas do cérebro e a distribuição de ACE-2, responsável pela infecção do novo coronavírus. Sabemos que ele entra na célula hospedeira ligando-se ao ACE-2 via glicoproteína Spike (S).
A maior expressão de ACE2 pode trazer alterações mais graves. A distribuição de ACE2 não é igual no cérebro e foi mais frequentemente presente na substância nigra, seguida pela medula espinhal, hipocampo, gânglios da base, sistema límbico e córtex frontal https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.07.030650v1
Dessa forma, chegamos aos achados da semana. O primeiro deles, muito bem explicado pela @luizacaires3 no fio abaixo, mostrando que o novo coronavírus pode sim infectar diretamente os neurônios do nosso sist. nervoso https://twitter.com/luizacaires3/status/1305193248856698881
Não vou me prolongar muito, porque realmente vale muito a pena ler o fio da @luizacaires3 pra entender os achados gerais. Como mencionei anteriormente, ainda não era DE FATO sabido se o vírus tinha essa capacidade de infecção direta no SN. Era hipotetizado, mas não confirmado
E esse trabalho mostrou de uma forma bem interessante essa capacidade e, principalmente, as consequências dessa infecção, utilizando 3 abordagens: análise de tecidos de quem teve COVID-19 e veio a óbito, usando modelos animais, e usando abordagem in vitro
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.06.25.169946v2.full.pdf
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.06.25.169946v2.full.pdf
No caso da abordagem in vitro, foi utilizado organóides do cérebro. Para entender melhor o que são organóides, recomendo não só ler o texto em anexo, como seguir o neurocientista @stevensrehen aqui no twitter, que vem desenvolvendo um lindo trabalho sobre https://cientistasdescobriramque.com/2017/05/16/organoides-muito-mais-que-apenas-orgaos-em-miniatura/
Muito que resumidamente, organóides são células tronco que se auto-organizam num meio (pode ser uma placa de cultura, ou outro mecanismo), assumindo uma organização bem parecida com o que vemos num tecido humano original, por ex.
Com os organóides do cérebro humano, os pesquisadores viram evidências claras de infecção com o companhamento alterações no funcionamento dos neurônios infectados e vizinhos.
Essa infecção neuronal pode ser prevenida tanto pelo bloqueio de ACE2 com anticorpos ou pela administração de líquido cefalorraquidiano de um paciente COVID19.
Com os modelos animais, usando camundongos com superexpressão de ACE2 humano (ou seja, com muito mais ACE2 que o "normal"), os pesquisadores mostraram que a neuroinvasão pelo SARS-CoV-2, mas NÃO a infecção respiratória, está associada à mortalidade. Isso é surpreendente
E por fim, analisando os tecidos de pessoas que vieram a óbito por COVID-19, foi detectado a presença de SARS-CoV-2 nos neurônios do córtex, e se observou a presença de células do sistema imunológico no local, ainda que não muito. A infecção DIRETA é muito surpreendente.
Nessa figura do artigo, traduzida por mim, resume-se as principais hipóteses dessa neuroinvasão. Embora ainda não se possa relacionar como causa-consequência, de fato, essa alteração nos vasos pode estar relacionada com esses eventos.
A barreira hemato-encefálica é um conjunto de estruturas e células que administra o que entra no nosso sistema nervoso em relação ao resto do corpo. E esse controle é relevante, porque nem tudo que está no corpo deve entrar no Sistema Nervoso.
Podemos visualiza-la como realmente uma alfândega que vai olhar tudo que está circulando e permitir a entrada do que é interessante ("permitido") pro sistema nervoso, e barrar aquilo que é estranho, que pode ser danoso ou não deveria estar ali.
Agora imaginem que essa alfândega sofre um ataque, fazendo com que todo seu funcionamento de controle fique comprometido. Coisas que não deveriam entrar começam a entrar e isso gera uma alteração no funcionamento das células, que são dependentes do bom funcionamento do ambiente
Se eu alterar o ambiente que um neurônio está, eu altero a função dele. Então quando os autores mostram que a barreira hematoencefálica está com problemas, devemos entender que esse mecanismo não está funcionando adequadamente, e isso pode piorar e muito a gravidade da situação
E por fim, temos o estudo brasileiro, SUPER relevante do @stevensrehen e colaboradores! Quero destacar, antes de comentá-lo, a relevância e inserção da ciência e da neurociência brasileira, e que deve ser estimulada, apoiada e divulgada! 
Os pesquisadores realizaram a autopsia de uma criança de 1 ano que teve COVID-19. Além de pneumonite, meningite e danos a múltiplos órgãos relacionados à trombose e alterações nos vasos, uma encefalopatia prévia pode ter contribuído para danos cerebrais adicionais.
O SARS-CoV-2 também foi capaz de infectar o plexo coróide, uma região importante para a formação do líquido céfaloraquidiano que envolve o sist. nervoso, os ventrículos (por onde esse líquido circula) e o córtex cerebral.
Essas implicações são diversas e podem ter relação com a expressão de ACE2 nesses tecidos, que podem favorecer a infecção pelo novo coronavírus. Também podem estar relacionadas com a hipóxia, com a pneumonite e as convulsões também observadas.
Alterações em outras células do sistema nervoso, como as células da glia, que tem uma função IMPORTANTÍSSIMA no bom funcionamento dos neurônios em múltiplos aspectos, foram observadas, de forma significativa e inesperada.
Todos esses achados apontam pro mesmo lado: o sistema nervoso é alvo de infecção direta pelo novo coronavírus, isso pode estar relacionado mais diretamente do que imaginávamos com a mortalidade dos pacientes, mas como ele entra? Ainda está em debate
As quantidades de ACE2 são bastante presentes no plexo coróide do sistema nervoso, por exemplo, onde se observou várias alterações no estudo brasileiro. Sendo assim, daqui a pouco, o plexo coróide pode ser uma das vias de entrada para o SARS-CoV-2 no sistema nervoso, não é?
Ainda, sabemos que o SARS-CoV-2 causa anosmia, uma alteração importante na sensação e percepção de cheiros e odores. Sabemos que existem neurônios presentes nessas regiões nasais e que poderiam também ser uma porta de entrada para o vírus https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7346808/
No estudo acima citado, várias rotas de entrada são citadas: via neurônios olfatórios, via outros nervos periféricos como vago, trigêmio, via corrente sanguínea ou via líquido céfalo-raquidiano, entrando no Sist. Nervoso. São várias hipoteses atualmente sendo estudadas!
Acho que me prolonguei demais no fio, mas eu queria fazer uma retrospectiva desses principais estudos para a gente entender melhor a construção da ciência. Ela é colaborativa e, artigo por artigo, vamos construindo melhor a percepção da nossa realidade
Por tanto, APOIEM a ciência brasileira. APOIEM os cientistas, os pesquisadores, os alunos de pós-graduação, de iniciação científica, pois eles FAZEM a nossa ciência caminhar em direção ao progresso.
A ciência é a nossa principal ferramenta para lidar e entender nosso meio!
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Estudo do @stevensrehen e colaboradores mencionado acima: https://www.preprints.org/manuscript/202009.0297/v1?fbclid=IwAR0o5thsrW2viaUMRcE944FLbt9FAA31-Kb5Qnd3mAKISy6KMEH2XiHzGHY
ATUALIZAÇÃO: Mais uma grande publicação do grupo do @stevensrehen aumentando um pouco mais nosso conhecimento sobre a COVID-19 e o Sist. Nervoso: a infecção pelo SARS-CoV-2 é muito mais significativa no plexo coróide do que nos neurônios! https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.09.11.293951v1?fbclid=IwAR0o5thsrW2viaUMRcE944FLbt9FAA31-Kb5Qnd3mAKISy6KMEH2XiHzGHY
O que isso significa, em termos gerais? que a infecção no plexo coróide, associada aos danos nessa estrutura e na barreira hematoencefálica (ver tweets anteriores pra entender um pouquinho da relevância dessas estruturas) tá muito relacionado com a inflamação no cérebro jovem*
*Cérebro jovem = foi estudado a partir da autópsia de uma criança que teve COVID-19.
Aqui, novamente o artigo traz a suscetibilidade do plexo coróide a essa infecção, justamente pela alta presenca de receptor ACE2 em relação a outras localidades
Aqui, novamente o artigo traz a suscetibilidade do plexo coróide a essa infecção, justamente pela alta presenca de receptor ACE2 em relação a outras localidades
Nessa investigação, os autores desenvolveram os organóides (conforme mencionado nos tweets anteriores) e expuseram ao SARS-CoV-2 e, parecido com o tecido humano, o RNA viral foi encontrado nesses organóides.
O curioso é que essas partículas virais não eram infectantes, ou seja, os neurônios desse organóide foram INCAPAZES de produzir novas vírus infecciosos. Então, o que está por trás de todo o dano que estamos observando no Sist. Nervoso? Muito provavelmente a disfunção da barreira!
Como mencionei a Barreira Hematoencefálica é muito relevante pra controlar o que entra e sai do Sist. Nervoso. De forma paralela, o plexo coróide também tem papel importante, produzindo e controlando o fluxo do líquido cefaloraquidiano (LCR), que permeia todo o sist. Nervoso
E que, como vimos, pode ser uma das vias de entrada para o novo coronavírus nesse sistema, além de outras possibilidades (e tantas outras importâncias dessa estrutura).
O plexo coróide é um local relevante pra entrada no sist. nervoso, como já demonstrado em outras infecções, como pelo Zika vírus, e é proposto para outras infecções, como lentivírus, enterovírus e até mesmo reservatório para HIV. https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1008204#:~:text=Further%20we%20show%20evidence%20that,than%20the%20blood%2Dbrain%20barrier.
Dessa forma, hipotetiza-se que a infecção no plexo coróide possa induzir uma resposta do sist. imunológico com a produção de moléculas inflamatórias e consequentes alterações na permeabilidade da barreira sangue-LCR (controlada pelo plexo coróide) para o Sist. Nervoso
Ainda, os autores concluem que a presença de SARS-CoV-2 é aumentada em células do plexo coróide, esparsas em nos ventrículos laterais e no córtex e indetectável em outras regiões do cérebro.
Esses dados sugerem que as manifestações neurológicas descritas são provavelmente devidas a efeitos colaterais de uma resposta imunológica sistêmica ao vírus que, pelo afrouxamento das barreiras (hematoencefálica, sangue-LCR), acabam entrando no Sist. Nervoso, agravando o quadro
Esses sintomas são mais graves em pacientes com inflamação mais severa no corpo, devido a infecção pelo SARS-CoV-2, sugerindo que esse aumento da resposta inflamatória no corpo causa comprometimento no Sist. Nervoso.
O corpo trabalha e responde junto, não é?
O corpo trabalha e responde junto, não é?
