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Allez, vous avez voté, c'est parti pour les interactions médicamenteuses chez les patients insuffisants rénaux!
[THREAD TIME]! https://twitter.com/idg_pharma/status/1299417783646720003
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DISCLAIMER IMPORTANT: toutes les figures qui ne sont pas cités ou référencés (avec n° ou une *) sont de moi, et d'une étude en cours. Ils ne sont pas utilisables en l'état pour la pratique courante, et peuvent comporter des approximations ou des erreurs, car non peer-reviewés.
Petit rappel préliminaire: On appelle insuffisance rénale (IR), une diminution de la capacité d'épuration des reins, avec une ↑ de la créatinine et de l'urée. Elle peut être transitoire (IRA) ou définitive (IRC comme chronique). L'IRC est divisée en stades, selon sa gravité.
L'IRC entraine une ↓ de l'élimination de tte substance, dont les médicaments. La concentration sanguine va donc augmenter, et atteindre dans certains cas des concentrations toxiques ou du moins entrainer une hausse des effets indésirables. Des sites d'adaptation existent...
comme le très connu sitegpr du Dr F.Launay-Vacher. En adaptant la dose de médicament (svt par une ↓), on cherche à retrouver une concentration sanguine ou une AUC (l'Aire Sous la Courbe, la concentration en f° du temps) similaire à celle retrouvée chez un sujet sain. MAIS!...
Ça serait trop simple si le rein était un organe isolé, et s'il n'y avait aucun impact ailleurs quand il commence à bafouiller. Petit schéma de Yeung et al, 2004 pour vous montrer le principe et les multiples impacts de l'IRC sur le métabolisme...
Pour vulgariser, une partie des substances normalement éliminées par le rein, les composés urémiques, vont avoir une action sur les enzymes du foie, les cytochromes (CYP). Ils vont se lier et inhiber l'activité, voire même en diminuer la synthèse.
Moins de synthèse, moins de dégradation par les enzymes... ↑ de la concentration sanguine de médicaments métabolisés par le foie. Et c'est là que le contre-intuitif entre en jeu.
Parce que ce simple mécanisme implique que l'IR peut influencer la clairance de ttt métabolisés à 100% par le foie. Ouep. Et les composés urémiques ne sont pas les seuls problèmes, on peut aussi causer de la parathormone, TXR, TNF, IL6, IL 1 (toute la cascade de l'inflammation)!
Tous ces composés vont induire une diminution de la synthèse des CYP, et donc diminuer la clairance. A l'inverse, l'IR est connue pour entrainer une baisse des protéines.
Imaginez le rein comme une passoire. Vos prot sont des spaghettis. Les médicaments des grains de poivre...
Imaginez le rein comme une passoire. Vos prot sont des spaghettis. Les médicaments des grains de poivre...
Vous videz la gamelle, les grains de poivre collés aux pâtes resterons dans la passoire et, les grains libres passeront dans l'évier/ Maintenant, diminuez le nb de pâtes mais même dose de poivre. Vous aurez moins de poivre dans la passoire, et plus ds l'évier...
Idem pour les médicaments! Baisse des protéines, plus de filtration des médicaments libres (non fixés), donc une baisse de la concentration.
Maintenant faut jouer avec les deux variations de clairance, une baisse d'un côté, une augmentation de l'autre^^
Maintenant faut jouer avec les deux variations de clairance, une baisse d'un côté, une augmentation de l'autre^^
Petite pause: détente, calme, volupté. Servez vous un grand verre, sortez les charentaises, asseyez-vous confortablement, c'est samedi soir.
deuxième disclaimer: on parle très peu des effets de l'IR sur le foie. Vraiment trop peu. J'ai découvert ça avec mes seniors en temps qu'interne, et à travers ce papier : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24861189/ de Lalande et al, mais pas à la fac.
Reprenons. Concrètement, qu'est-ce qu'on en fait de ce bouzin? On le gère, on le tolère, on s'affole? Dans la majorité des cas, pas de soucis. La marge thérapeutique, l'intervalle entre pas d'efficacité et trop de toxicité est assez large pour tolérer un faible écart d'AUC.
Sur d'autres médicaments, ça devient intéressant de s'y pencher. Pour un exemple, voici une hypothèse de la variation d'AUC du métoclopramide en fonction de la baisse des protéines et du fonctionnement des cyp:
Pour comparaison, la même idée mais cette fois-ci, chez un insuffisant rénal à la limite du stade terminal.
Pourquoi je bosse dessus en fait? Parce que niveau interactions, ça devient vite complexe de pouvoir adapter des posologies en cas d'interactions médicamenteuses chez un insuffisant rénal. Il faut prendre en compte l'IR, son atteinte du métabo hépatique, l'interaction...
et tout ça pour le moment... c'est pas jojo. SymCyp le fait sur quelques cytochromes, quelques molécules. On a des modèles PBPK (PK basés sur la physiologie) très pertinents, mais souvent ciblés sur un CYP ou une molécule et qui peuvent demander des dosages.
Aujourd'hui, c'est une partie de ma thèse de science, j'essaie de proposer un modèle assez fiable pour prendre en compte 60 molécules différentes métabolisées par les 5 cytochromes majeurs, en fonction du degré d'insuffisance rénale.
C'est pas parfait pour le moment, on va pas se mentir. Les études sont assez discordantes sur certains facteurs, certains ne sont pas observés mais estimés par régression non linéaire ou bayésienne, mais jamais avec les mêmes chiffres, les écarts types sont mastocs...
Mais du coup, c'est un projet qui me tient à coeur de vulgariser et qui vaut le coup de se pencher dessus!
J'y reviendrais un de ces quatre pour vous en parler plus posément!
En attendant, un peu de littérature, et des bisous!
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32055591/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22115405/
J'y reviendrais un de ces quatre pour vous en parler plus posément!
En attendant, un peu de littérature, et des bisous!
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32055591/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22115405/
@threadreaderapp unroll please, my dear :)
