Allez, zou, thread pharmacologie!
Aujourd'hui, on va causer d'une super famille de protéines : les cytochromes! C'est parti, [THREAD]!

Déjà, un cytochrome (CYP), c'est quoi? C'est une grosse protéine qu'on retrouve un peu partout dans l'organisme, avec un atome de Fer au milieu, et qui ressemble à ça.

Enfin, le CYP3A4 ressemble à ça. Parce que des CYP, on en compte plus d'une cinquantaine chez l'homme (18k dans la nature)!! Et ouais, une grosse famille nombreuse... Mais comme la nature est bien faite, et à pitié de nos mémoires vacillantes, 10 CYP font 75% du boulot...

J'ai spoil avec l'image du dessus, mais leur rôle, c'est quoi? Métaboliser, métaboliser, métaboliser. Par des réactions d'oxydoréduction, (gros mot pour dire qu'on échange des électrons), le CYP va transformer une molécule liée en un métabolite hydrophile, pour l'éliminer.

Et c'est là que ça devient intéressant en pharmacologie. Car bcp de médicaments sont métabolisés par les CYP, surtout dans le foie. Et la moindre variation dans le nombre de CYP ou dans leur efficacité peut entrainer un sur ou sous-dosage. Comment? Plusieurs possibilités:

1/ Le polymorphisme : il existe différents allèles (versions) de chaque CYP. Certains ont une activité normale, d'autres sont inactifs. Et d'autres ont un nombre de copies élevés... On peut donc se retrouver avec des métaboliseurs "normaux" (Extensive), des faibles (Poor M) ...

des intermédiaires (IM) ou des Ultra métaboliseurs (UM). Ces 4 classes vont dégrader les molécules avec des vitesses différentes, ce qui va avoir un impact majeur sur la pharmacocinétique du médicament.
Ici, grosse étude récap pour les curieux : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5600063/pdf/CPT-102-688.pdf

Ces polymorphismes, ont en fera un thread complet, tant c'est vaste. Leur prévalence varie entre les pays (UM du 2D6 vont de 1% en Suède à 29% en Ethiopie), et celà peut nécessiter des adaptations de doses, comme pour la codéine et le cytochrome 2D6 (et bcp d'autres...)

2/ Interactions : et oui, on y arrive, les interactions médicamenteuses, la joie des pharmaciens et la hantise du gériatre... Cœur sur eux, d'ailleurs.
On appelle substrat un ttt qui est métabolisé par un CYP. Certains autres ttt peuvent se lier au même CYP, au même moment.

et si l'affinité est plus forte pour le 2ème... bah le 1er n'est plus métabolisé. Ou alors le 2ème ttt modifie la conformation de la protéine, ce qui empèche le 1er ttt de se fixer.
Inhibition compétitive et non compétitive. P.ex., l'amiodarone, des macrolides, le pamplemousse.

D'autres molécules induisent le métabolisme, en augmentant l'expression des CYP. (tabac, phénytoïne, rifampicine...)
Enormément de molécules interagissent entre elles, sur ces cytochromes.

Mais, dis moi Jamy, c'est aussi grave que ça? ET ben, ça dépend. Dans de nombreux cas, les interactions sont faibles, les concentrations sanguines ne vont pas varier en présence d'un inhibiteur ou inducteur enzymatique, et la marge d'action du ttt est large avant la toxicité.

en revanche, pour certains ttt, oui, on va proposer des diminutions de dose, des substitutions... en fonction de la variation de l'AUC (l'aire sous la courbe, c'est la variation de la concentration en fonction du temps). Plein de modèles ont été créés spécifiquement pour ça.

Et pourquoi je vous cause de tout ça? Pour introduire un prochain thread, sur mon taff de recherche. On sait que les médicaments interagissent sur les CYP. On sait aussi et j'en ai pas parlé, qu'une pathologie hépatique comme la cirrhose diminue le métabolisme hépatique (logique)

Mais.... saviez-vous que l'insuffisance rénale avait une influence non négligeable sur le métabolisme hépatique? Et qu'on pouvait avoir des variations d'AUC d'un facteur 2 à 4? Allez, un teasing...
https://synapse.koreamed.org/DOIx.php?id=10.12793/tcp.2019.27.3.107

Ce thread était un peu court et brouillon, désolé, je débute... pour les sources, deux auteurs majeurs : Pelkonen, et Guengerich. (articles en lien ce soir!) Et si vous voulez en savoir plus sur la modélisation des interactions, M. Tod, et http://ddi-predictor.org .

Pour les questions, c'est ici! Des bisous, prenez soin de vous, et merci d'être arrivés jusqu'ici!