En juillet 1977 Marley révèle avoir un mélanome malin sous l'ongle d'un orteil. Contrairement à la légende urbaine cette lésion n'a pas été principalement causée par une blessure lors d'un match de football de la même année, mais était plutôt un symptôme du cancer déjà existant

Marley a rejeté les conseils de ses médecins d'amputer son orteil, citant ses croyances religieuses. À la place l'ongle et le lit d'ongle ont été enlevés et une greffe de peau prélevé sur sa cuisse a été utilisée pour couvrir la zone

En dépit de sa maladie, il a continué les tournées et était dans le processus de planification d'une tournée mondiale en 1980.

Peu de temps après, la santé de Marley se détériore à cause du cancer qui s'est répandu dans son corps. Le reste de la tournée a été annulée et Marley a cherché un traitement à la clinique bavaroise de Josef Issels, où il a reçu un traitement thérapeutique controversé

basé en partie sur l'évitement de certains aliments, de boissons et d'autres substances. Après avoir combattu le cancer sans succès pendant huit mois Marley est monté à bord d'un avion pour sa maison en Jamaïque.

Alors que Marley volait de l'Allemagne vers la Jamaïque, ses fonctions vitales se sont dégradées. Après l'atterrissage à Miami, il a été emmené à l'hôpital pour des soins médicaux immédiats. Bob Marley est mort le 11 mai 1981 au Cedars of Lebanon Hospital à Miami

à l'âge de 36 ans. La propagation du mélanome à ses poumons et son cerveau a causé sa mort. Ses derniers mots à son fils Ziggy étaient « L'argent ne peut pas acheter la vie

Marley a reçu des funérailles d'État en Jamaïque le 21 mai 1981, qui a combiné des éléments d'Église éthiopienne orthodoxe et de la tradition Rastafarienne. Il a été enterré dans une chapelle près de sa ville natale avec sa guitare rouge